• Hotline: 098.271.1195 - Tel: (024) 322.424.98
  • skcd.baodientu@gmail.com

Những tiến bộ trong điều trị cho bệnh đa u tủy xương (Kỳ I): Ung thư huyết học

Cho đến nay đa u tủy xương (Multiple Myeloma: MM) vẫn được xem là bệnh hiểm nghèo, và tiên lượng xấu ở đa số bệnh nhân, song y học đã ghi nhận nhiều triển vọng trong điều trị. Tỷ lệ chẩn đoán mắc bệnh đã cải thiện rõ rệt trong 40 năm qua, với tỷ lệ sống còn tăng gấp bốn lần. Tỷ lệ sống còn năm năm gần 50%, trong đó một phần ba số bệnh nhân sống sau 10 năm trở lên. Những tiến bộ đáng kể trong cả liệu pháp điều trị và liệu pháp hỗ trợ đã góp phần vào những kết quả cải thiện này.

Tăng theo độ tuổi

Đa u tủy xương là một bệnh ung thư huyết học, đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính tế bào dòng plasma tại tủy xương, tiết ra protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu. Sự gia tăng của các tế bào dòng plasma và sự sản sinh bất thường immunoglobulin (thường là IgG) dẫn đến nhiều tác động lâm sàng, bao gồm tăng cân, tổn thương xương, suy thận, thuyên tắc huyết khối và nhiễm khuẩn.

Bệnh đa u tủy xương chiếm khoảng 2% trong số tất cả các trường hợp ung thư mới được chẩn đoán ở Anh với tỷ lệ mắc điều chỉnh theo tuổi hàng năm là 9,5 trên 100.000 người. Tỉ lệ mắc đã tăng 14% trong mười năm qua. Bệnh này phổ biến ở nam giới hơn nhiều ở nữ giới và có tỉ lệ cao hơn gấp hai lần ở người Mỹ gốc Phi so với người da trắng, mặc dù các lý do của sự khác biệt về sắc tộc này hiện vẫn chưa được giải thích. Tỷ lệ này tăng rõ rệt theo độ tuổi: tuổi trung vị của bệnh rơi vào khoảng 70, chỉ có 15% bệnh nhân trên 60 tuổi được chẩn đoán.

Bệnh đa u tủy xương (nguồn BS Nguyên Duy)

Mặc dù chưa biết rõ nguyên nhân gây nên bệnh đa u tủy xương, nhưng một số yếu tố nguy cơ (ví dụ như béo phì, tiền sử gia đình, tự miễn dịch, tiếp xúc với bức xạ ion hoá) có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh. Người ta tin rằng đa phần các trường hợp đa u tủy xương đều được tiến triển từ bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS). Tuy nhiên, nguyên nhân của MGUS và quá trình tiến triển của bệnh này thành đa u tuỷ xương (nguy cơ tiến triển thành đa u tủy xương từ MGUS vào khoảng 1% mỗi năm) hiện chưa được hiểu rõ.

Có phù hợp với việc cấy ghép tế bào gốc?

Khi quyết định liệu trình điều trị cho một bệnh nhân mới chẩn đoán, câu hỏi quan trọng nhất cần trả lời là bệnh nhân có phù hợp với việc cấy ghép tế bào gốc tự thân (autologous stem cell transplant) hay không. Độ tuổi giới hạn của thủ thuật này thường là từ 60 đến 70 tuổi, mặc dù một số trường hợp lớn tuổi có tình trạng sức khỏe tốt có thể được xem xét. Quyết định phải dựa trên cơ sở thể trạng, các bệnh đi kèm và quyền ưu tiên của bệnh nhân. Rối loạn chức năng các cơ quan (ví dụ bệnh nhân có dấu hiệu suy thận) không phải là chống chỉ định của cấy ghép nhưng có thể cần điều chỉnh liều lượng hoá trị liệu.

Việc sử dụng các thuốc mới (như thalidomide, bortezomib và lenalidomide) đã mang lại những lợi ích sống còn đáng kể trên tất cả các nhóm bệnh nhân, nhưng vẫn còn có sự không chắc chắn về kết hợp và trình tự tối ưu các liệu pháp. Các phác đồ hiện tại chủ yếu tuân theo các hướng dẫn điều trị của các tổ chức y khoa hàng đầu thế giới, tuy nhiên nếu có nhiều hơn một lựa chọn cho bệnh nhân, các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ nên hiểu đầy đủ về các tác dụng phụ có hại của các loại thuốc này.

Khoảng 2/3 bệnh nhân đa u tủy xương mới được chẩn đoán không phù hợp với phương pháp cấy ghép tế bào gốc. Với các bệnh nhân này, cho tới nay, sự kết hợp melphalan và prednisolone đường uống được coi là điều trị tiêu chuẩn. Tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn gần đây đã chứng minh rằng phối hợp thêm thalidomide 100-200mg/ngày vào lịch trình điều trị sẽ giúp cải thiện sự sống còn tổng thể. Tương tự, sự kết hợp thuốc giảm đau cyclophosphamide, thalidomide và dexamethasone cho thấy đáp ứng tốt hơn so với sự kết hợp melphalan và prednisolone trong nghiên cứu MRC Myeloma IX.

Điều trị cho bệnh nhân không đủ điều kiện cấy ghép tế bào gốc tự thân

Thalidomide kết hợp với một tác nhân alkyl hóa và corticosteroid được xem là phác đồ khởi phát điều trị đa u tủy xương ở bệnh nhân lớn tuổi – đó cũng chính là lý do khiến thalidomide được Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia của Anh (National institute for health and care excellence – NICE) chấp thuận. Ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với thalidomide, NICE khuyến cáo sử dụng bortezomib dạng phối hợp, thường là bortezomib, melphalan và prednisolone. Hướng dẫn này có liên quan đến nghiên cứu VISTA trước đây đã chứng minh liệu trình bortezomib liều hai lần mỗi tuần thể hiện ưu thế hơn sự kết hợp melphalan và prednisolone, mặc dù tác dụng phụ ức chế tủy xương (myelosuppression) và bệnh thần kinh cao.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã cho thấy rằng liều lượng bortezomib một lần mỗi tuần làm giảm tỉ lệ độc tính đáng kể mà không làm giảm hiệu quả. Một tiến bộ khác được ghi nhận đó là những năm gần đây bortezomib được sử dụng nhiều hơn qua đường tiêm dưới da vì đường dùng này đã được chứng minh hiệu quả tương đương với tiêm tĩnh mạch nhưng có ít tác dụng phụ hơn, đặc biệt là bệnh lý thần kinh ngoại biên. Ngoài ra, việc sử dụng phối hợp lenalidomide với dexamethasone trong khởi trị cũng cho thấy những cải thiện về tỷ lệ sự sống còn chung và tỷ lệ sống còn không bệnh (progression-free survival) so với phối hợp melphalan, prednisolone và thalidomide. Liệu trình này đã được sử dụng trong hệ thống y tế một số nước, nhưng chưa được NICE chấp thuận tại Anh.

Với tất cả các phác đồ điều trị nêu trên, điều quan trọng là phải điều chỉnh liều lượng và thời gian để phù hợp với thể trạng của từng bệnh nhân. Một cách tiếp cận đang được sử dụng rộng rãi là xét các bệnh nhân trên một hệ thống đánh giá phân loại ba nhóm: thể trạng tốt, không tốt và yếu; với các liều lượng được quy định tương ứng trong mỗi nhóm.

Điều trị cho bệnh nhân đủ điều kiện cấy ghép tế bào gốc tự thân.

Trong thập kỷ qua, đã có sự chuyển đổi từ các phác đồ như kết hợp vincristine, doxorubicin và dexamethasone, mà trước đây được xem như là lựa chọn khởi trị hàng đầu ở bệnh nhân trẻ tuổi và hướng tới phác đồ điều trị có chứa ít nhất một tác nhân mới bởi sự kết hợp với tỷ lệ này đã chứng tỏ những cải thiện trong đáp ứng. Ví dụ, trong nghiên cứu MRC Myeloma IX, phối hợp cyclophosphamide, thalidomide và dexamethasone cho kết quả điều trị tốt hơn cyclophosphamide phối hợp với bộ ba vincristine, doxorubicin và dexamethasone cả về tỷ lệ đáp ứng chung (82,5% so với 71%) và đáp ứng đáp ứng hoàn toàn (13% so với 8%).

Các phác đồ điều trị đem lại hiệu quả cao khác bao gồm bortezomib và dexamethasone; bortezomib, thalidomide và dexamethasone; hay lenalidomide, bortezomib và dexamethasone. Nghiên cứu MRI Myeloma XI gần đây đang mở ra các định hướng mới trong so sánh các phác đồ điều trị có chứa lenalidomide hoặc lenalidomide và carfilzomib có thể cải thiện so với các kết quả đã được ghi nhận ở phối hợp cyclophosphamide, thalidomide và dexamethasone hay không. Hướng dẫn điều trị NICE hiện nay khuyến cáo hóa trị liệu với bortezomib (phối hợp bortezomib, thalidomide và dexamethasone; hoặc bortezomib và dexamethasone) trước khi cấy ghép tế bào gốc tự thân.

Cấy ghép tế bào gốc tự thân

Mặc dù không được sử dụng với mục đích chữa bệnh, song Cấy ghép tế bào gốc tự thân là liệu pháp giúp cải thiện sự sống còn cho bệnh nhân trong khoảng 12 tháng khi so sánh với hóa trị liệu truyền thống. Tác nhân alkyl hóa được xem là tiêu chuẩn vàng trong ba thập kỷ qua là melphalan IV, mặc dù chúng ta vẫn đang cố gắng nâng cao hiệu quả của melphalan IV bằng cách kết hợp với một loại thuốc thứ hai như busulfan hoặc bortezomib. Melphalan đang được sử dụng ở liều 200mg/m2 nhưng nên giảm liều xuống 140mg/m2 ở bệnh nhân lớn tuổi, thể trạng yếu, và ở những bệnh nhân bị suy thận (tỉ lệ lọc cầu thận <30ml/phút).

Để xây dựng cường độ tăng liều trong cấy ghép tế bào gốc tự thân, một số nghiên cứu đã được tiến hành nhằm phân tích vai trò cấy ghép tuần tự hoặc song song. Tuy nhiên, tại Anh, chiến lược điều trị được sử dụng phổ biến nhất là thu thập đủ tế bào gốc cho hai thủ thuật nhưng trì hoãn đợt cấy ghép thứ hai cho đến khi bệnh nhân thực sự tái phát. Chiến lược này được hỗ trợ bởi nghiên cứu gần đây NCRI Myeloma X của Viện nghiên cứu ung thư quốc gia Anh chứng minh lợi ích sống còn cải thiện lên tới 15 tháng (tỷ lệ sống trung bình 67 tháng so với 52 tháng) trong cấy ghép tế bào gốc tự thân lần 2 so với hóa trị liệu kết hợp với cyclophosphamide hàng tuần trên những bệnh nhân được tái khởi trị dựa trên điều trị nền với bortezomib sau tái phát lần đầu. Hướng dẫn điều trị NICE gần đây khuyến cáo rằng cấy ghép tế bào gốc tự thân lần hai được chỉ định ở những bệnh nhân có đáp ứng với lần cấy ghép đầu tiên sau ít nhất hai năm và được cân nhắc ở những bệnh nhân có thời gian đáp ứng ngắn hơn (12-24 tháng) sau lần cấy ghép đầu tiên.

Nguyễn Hải Đăng